探秘微生物铁代谢与含铁蛋白：解锁生命奥秘，开拓医学新境
《Communications Biology》：The diversity and applications of microbial iron metabolism and iron-containing proteins
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时间：2025年02月05日
来源：Communications Biology 5.2
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铁对生物体至关重要却又需精准调控。为探究微生物铁代谢及含铁蛋白奥秘，研究人员开展系列研究。发现多种调控机制，如 TCS 调节铁载体合成等。这有助于理解生命过程，为抗菌治疗等提供新思路。
在生命的微观世界里，铁元素扮演着极为关键的角色。它几乎是所有生物生存所必需的元素，参与了氧气运输、电子传递、呼吸作用、光合作用等诸多重要的生命活动。然而，铁并非越多越好，过量的铁会产生毒性，就像一把双刃剑，对生物体造成伤害。因此，维持细胞内铁稳态（iron homeostasis）是生命活动正常进行的关键保障。在微生物领域，铁的代谢过程和含铁蛋白的功能一直是科研人员关注的焦点。但目前，对于微生物铁代谢的具体机制、含铁蛋白的多样性及作用，仍存在许多未知。比如，在不同环境下微生物如何精准调控铁的摄取与利用，各类含铁蛋白在复杂生命过程中的协同机制等问题，都有待深入探索。为了解开这些谜团，浙江大学生命科学学院微生物研究所的研究人员开展了一系列关于 “微生物铁代谢：血红素（heme）、稳态和铁蛋白” 的研究。这些研究成果发表在《Communications Biology》上，为我们理解微生物铁代谢的奥秘打开了新的窗口，也为相关领域的发展带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。转录组学技术（transcriptomics）被用于分析病原体对铁可用性的代谢反应，通过这种方法可以全面了解在不同铁环境下微生物基因表达的变化情况。蛋白质结构解析技术，如冷冻电镜（cryo - EM），用于解析关键蛋白的结构，从而深入探究蛋白功能及作用机制。此外，还利用生化分析技术对细胞色素 c（cyt c）生物合成系统等进行研究，揭示相关分子机制。
微生物铁载体合成的调控机制
研究发现，双组份系统（TCS）在革兰氏阴性菌铁载体（siderophore）合成调控中发挥重要作用。铜绿假单胞菌的经典 TCS BfmRS，不仅参与生物膜形成和群体感应调节，还能响应高渗透压调节铁载体生物合成酶基因。而在希瓦氏菌中，谢等人发现了新的反应调节因子 SsoR，它不依赖磷酸化就具有活性，且 BfmRS 和 SsoR 在许多细菌中保守，这表明相关调控机制可能广泛存在。通过对转录组的研究，发现竞争分子会影响细菌对铁限制的反应。在有伯克霍尔德菌上清液存在时，铜绿假单胞菌的铁载体绿脓菌素转录本增加，而绿脓杆菌螯铁蛋白转录本减少，与无上清液时情况相反，说明竞争对细菌铁代谢影响显著。
血红素的代谢与功能
血红素作为许多细菌的主要铁源，其消耗和降解对铁稳态至关重要。耶斯明等人对弯曲杆菌（如幽门螺杆菌和空肠弯曲菌）的 cyt c 生物合成系统 CcsBA 进行了全面生化分析，证实了血红素在运输过程中相互作用机制的保守性。冉等人在蓝藻中鉴定出一种血红素加氧酶，它能分解 cyt c 中的血红素，释放胆绿素 IXα 和铁。有趣的是，对于蓝藻生理而言，胆绿素 IXα 比铁更重要，它对藻胆蛋白的合成至关重要，在蓝藻缺绿和复绿过程中发挥关键作用。此外，库普克等人开发了基于 TNFα 的血红素结合报告基因，用于研究细菌内膜裂解锌金属蛋白酶 RseP 的活性，该方法拓展了细胞内蛋白酶活性检测的手段。
铁硫簇相关研究
铁硫簇（Fe-S clusters）是许多生物过程中不可或缺的辅因子，其合成和组装过程复杂。细菌中存在 ISC、SUF 和 NIF 三种 Fe-S 蛋白生物合成系统，分别在不同条件下发挥作用。真核生物中则由胞质铁硫簇组装（CIA）系统介导胞质和核 Fe-S 蛋白的成熟。瓦斯奎兹等人通过冷冻电镜解析了酿酒酵母 CIA 靶向复合物关键成分 Met18 的结构，发现其寡聚状态会根据 Cia2 的存在而变化，进而识别不同大小和形状的客户蛋白。铁硫酶在生物固氮中也至关重要。富克斯等人研究了两种含 [4Fe4S] 簇的脱硫酶（TudS），发现它们参与 tRNA 衍生核苷的回收和解毒，且脱硫过程涉及 [4Fe5S] 簇中间体。佩恩等人对甲烷球菌的钼（Mo）氮酶金属辅因子合成进行研究，发现其可利用黄铁矿作为铁和硫的来源合成氮酶辅因子，这表明富铁环境可能是早期地球固氮的起源。巴亚尔等人将携带 [4Fe - 4S] 簇的氮酶铁蛋白（NifH）及辅助折叠的 NifM 在转基因水稻中表达，发现 NifH 的 [4Fe - 4S] 簇占有率低限制了酶活性，凸显了 Fe-S 簇生物合成和转运对酶功能的重要性。
细菌金属与微生物群监测
细菌与金属的关联可用于体内监测泌尿生殖道微生物群。通过磁共振成像发现，不同细菌的铁锰含量差异会导致不同的 MRI 弛豫率，借此可以准确区分特定菌株。
综合上述研究结果，研究人员在微生物铁代谢和含铁蛋白领域取得了丰硕成果。揭示了多种调控机制，包括铁载体合成调控、血红素代谢机制、铁硫簇生物合成及功能等。这些发现不仅加深了我们对微生物生命过程的理解，还为抗菌治疗提供了新的潜在靶点。例如，干扰铁稳态可以增强粘菌素的活性，克服革兰氏阴性菌对粘菌素的耐药性，为解决耐药菌感染问题提供了新策略。在农业方面，对生物固氮机制的研究有助于探索减少合成肥料使用的方法，降低农业对环境的负面影响。同时，细菌与金属关联的研究为微生物群监测提供了新的技术思路。然而，目前仍有一些问题有待进一步研究，如某些调控蛋白的具体作用细节、不同微生物在复杂环境下铁代谢的协同机制等。未来，随着研究的深入，有望在微生物铁代谢领域取得更多突破，为生命科学和健康医学的发展带来更多惊喜。
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